187

09.07.29

　今回はASCOのニュースから２題転載します。

１．抗体の殺がん細胞作用の新しいメカニズム：ライソゾームバースト
　 （July 21, 2009配信）

　抗体ががん細胞表面に結合してがん細胞を殺すメカニズムとしてはこれまで、
　 （１）ADCC（Antibody-dependent cellular cytotoxicity、抗体依存性細胞傷害作用）：がん抗原に抗
　　　 体が結合し、結合した抗体のFc部をNK細胞やマクロファージが認識し、標的細胞を殺す作用。
　 （２）CDC（Complement-Dependent Cytotoxicity、補体依存性細胞傷害作用）：抗原と抗体との複合
　　　 体などにより補体結合が促進されることによって、標的細胞を殺す作用。
　 （３）直接作用：増殖因子やそのレセプターを介した、ADCC/CDC非依存的な標的細胞のアポトーシ
　　　 ス誘導作用

が知られておりましたが、このほどInanovら（1）は、
　 （４）抗体が抗原に結合した後、細胞内のライソゾームをバーストさせ、遊離したライソゾーム酵素が
　　　 細胞内を破壊する、
という殺細胞メカニズムを発見したそうです。このメカニズムを亢進させる化合物を発見できれば、新しいタイプの抗がん剤として登場するかもしれません。

２. FDA承認獲得のための抗がん剤新薬開発期間とコスト
　 （July 28, 2009配信）

　本邦でも抗がん剤開発に時間とコストがかかりすぎることが問題になっていますが、本邦よりは早くてコストも安いと言われている米国でも、臨床医の視点から見ると事情は同じようです。

　FDAはAccelerated approval (AA)というプログラムを始めておりますが、それでも、承認獲得まで6億ドルのコストと7年の時間がかかると報告されています（2）。資金的に豊かといわれる米国のバイオ企業でもここまでは負担しきれない、がん患者も待てないとこの記事には記載されています。

　弊社は本邦独自の自由診療制度を利用して、「自家がんワクチン」療法を展開しておりますが、「最先端の治療法をすばやくしかも低コストで患者様に届ける」という視点からすれば、この自由診療制度は大きな意味があります。ただし、安全性と効果に十分自信があってのことであるのは言うまでもありません。
　
　
REFERENCES

1. Andrei Ivanov et al.:
Monoclonal antibodies directed to CD20 and HLA-DR can elicit homotypic adhesion followed by lysosome-mediated cell death in human lymphoma and leukemia cells.
J. Clin. Invest. doi:10.1172/JCI37884.(http://www.jci.org)

2.Accelerated FDA approval of cancer drugs may take about seven years, study indicates.JCO News, July 28, 2009
　 （原報：Elizabeth A. Richey et al.: Accelerated Approval of Cancer Drugs: Improved Access to Therapeutic Breakthroughs or Early Release of Unsafe and Ineffective Drugs? JCO Early Release, published online ahead of print Jul 27 2009. J Clin Oncology, 10.1200/JCO.2008.21.1961）

186

09.07.22

　6月24-25日に小倉で開催されました第13回日本がん免疫学会で、九大から、マウスではある種の樹状細胞が、別の樹状細胞の抗原提示能力をかえって阻害するという発表がありました。
　 →　 中原剛士、古江増隆（九大医学部）、Cyclophosphamide enhances immune response by modulating dendritic cell subset balance and dendritic cell functions. 第13回日本がん免疫学会、一般口演４-樹状細胞１、小倉、2009.06.24.

　抗がん剤シクロフォスファミドはリンパ球数を一過性に激減させることが知られていますが、樹状細胞（DC）にも影響します。

　マウスの樹状細胞は、組織由来遊走型(m DCs)、リンパ組織在住型(rDCs)、プラズマ細胞様(pDCs)の3種類に分類されます。さらにこれらはそれぞれCD8+型とCD4+型に分類できます。

　低用量のシクロフォスファミドは皮下のリンパ節や脾臓にあるCD8+型のrDCを選択的に殺しますが、皮膚由来のmDCへはあまり影響を与えません。このように相互のバランスが崩れた樹状細胞群は、抗原提示能力が増強されていましたが、この状態に体外からCD8+型 rDCを注入してやると、せっかく増強された抗原提示能力が阻害されてしまうとのことでした。

　ヒトにおけるがんの樹状細胞ワクチン療法では、このような検討はまだされておりません。そのため現在は、マウスのCD8+型 rDCに対応する阻害型を含むヒト樹状細胞群を体外からがん患者さんに注入している可能性があります。今後、問題とされる可能性があります。

185

09.07.22

　米国癌学会誌の一つ、Clin. Cancer Res.の7月15日号のPerspective欄に、米国立がん研究所（NCI）から出された短いコメント論文が出ています（1）。

　なんと、「がん転移研究学会(MRS)理事会は、腫瘍血管新生阻害剤がなぜ患者の生存率にマイナーな効果しかないのかあるいは全然ないのかを解明した論文（2, 3）の著者を賞賛する」というものです。

　腫瘍血管新生阻害剤には、大別すれば、アバスチンのようなVEGF阻害剤とスニチニブのようなVEGFレセプター阻害剤のタイプがありますが、承認薬であるにも関わらず、全体として生命予後があまり延びないという欠点があります。この原因として疑われていたのが転移促進効果があるのではないかという点です。

　上記の２つの論文は、がんの原発巣の増殖は抑制しても転移はかえって促進することを動物実験モデルで証明したのが特徴です。

　原発がんモデル実験と、転移がんモデル実験では、種々の抗がん剤の効果が異なっていること、例えば、cyclophosphamideはマウス実験で肺がんに対する治療効果がありますが転移はかえって促進する効果があること(4）が知られています。

　弊社の自家がんワクチンは、術後肝がん再発抑制効果や、術後残存脳腫瘍治療効果があることが判明しておりますが、腫瘍血管新生阻害剤によるがん転移促進作用を抑制するという期待もできるのではないでしょうか。今後の検討を待ちたいと思います。

REFERENCES

1. Patricia S. Steeg, Robin L. Anderson, Menashe Bar-Eli, Ann F. Chambers, Suzanne A. Eccles, Kent Hunter, Kazuyuki Itoh, Yibin Kang, Lynn M. Matrisian, Jonathan P. Sleeman, Dan Theodorescu, Erik W. Thompson and Danny R. Welch.: Preclinical Drug Development Must Consider the Impact on Metastasis. Clin. Cancer Res. 15: 4529, 2009.

2.Paez-Ribes M, Allen E, Hudock J, Takeda T, Okuyama H, Vinals F, Inoue M, Bergers G, Hanahan D, Casanovas O.: Antiangiogenic therapy elicits malignant progression of tumors to increased local invasion and distant metastasis. Cancer Cell 2009;15:220-31.

3.Ebos JM, Lee CR, Cruz-Munoz W, Bjarnason GA, Christensen JG, Kerbel RS. Accelerated metastasis after short-term treatment with a potent inhibitor of tumor angiogenesis. Cancer Cell 2009;15:232-9.

4.Man S, Zhang Y, Gao W, Yan L, Ma C. Cyclophosphamide promotes pulmonary metastasis on mouse lung adenocarcinoma. Clin Exp Metastasis 2008;25:855-64.

184

09.07.05

　6月24-25日に小倉で開催されました第13回日本がん免疫学会で、九大から、樹状細胞のsubsetについてシクロフォスファミド(CTX)に対する感受性が大きく異なるという発表がありました。

　化学療法と免疫療法の併用が進む中、Tregへの影響を解析した研究は多いのですが、DCへの影響を見た研究は少ないのが現状です。

　マウスのDCはtissue-derived migratory DCs(migratory DCs)、Lymphoid tissue-resident DCs(resident DCs)、plasmacytoid DCs(pDCs)に分類できます。

　低ドーズのCTXは皮下のリンパ節や脾臓にあるCD8+resident DCを選択的に殺しますが、皮膚由来のmigratory DCへはあまり影響を与えないそうです。Resident DCはCTX投与4日後が底になるように減少し、7-14日目には元に戻ります。このとき、特にCD8+ resident DCが減ることが特徴だそうです。

　このようにimbalanceをおこしたDC群は、抗原提示能力が増強されていましたが、この状態のマウスに体外からCD8+ DCを注入してやると、せっかく増強された抗原提示能力が阻害されてしまうとのことでした。

　しかし、一方で、CD4+ DC（CD8- DC）を体外から注入しても大きな変化はなかったといいます。

　ヒトにおけるがんの樹状細胞ワクチン療法では、このような検討はまだされておりません。そのため現在は、マウスのCD8+ resident DCに対応する阻害型を含むヒトDC群を体外からがん患者さんに注入している可能性があります。今後、問題とされるでしょう。

REFERENCES

1. 中原剛士、古江増隆（九大医学部）、Cyclophosphamide enhances immune response by modulating dendritic cell subset balance and dendritic cell functions. 第13回日本がん免疫学会、一般口演４-樹状細胞１、小倉、2009.06.24.

183

09.06.18

　今年のASCO2009が、米国フロリダ州オーランドで、5月29日から6月2日まで開催されました。弊社が独自に収集した情報から、がん免疫分野の話題を提供します。
　 今回は、6/12発信のASCO2009報告--その2の続きです。

１．がんワクチンと抗体療法のコラボレーション

　前立腺がんは、PSAという非常に良い腫瘍マーカーがあるため、腫瘍の進行状態がかなり精密に把握しやすいのですが、転移しホルモン療法不応性となった場合、治療が難しくなります。

　PSA, ICAM-1, LFA-3, B7.1をコードするpoxviral vectorであるTRICOM vaccineと抗CTLA-4抗体ipilimumabを併用したPhase Ｉ試験(30例)で、ipilimumab濃度を1, 3, 5, 10 mg/ kgとした結果、3および5mg/kgの患者9例においてmTTP=6.1 months, mPSA doubling timeは5.9 months　(baseline
に比較し2.2 months延長)でした。また、2例でRECIST法評価によるPRが確認されています（1）。

　TRICOM vaccineとipilimumabの併用は、副作用をコントロールしやすく効果も見られたとしていますが、個々の薬剤と比較した時の優位さを今後検証する必要があるとのことです。

　今後は、このようながんワクチンと抗体療法の組み合わせが多数検討されていくものと思われます。

REFERENCE

1. Phase I trial of targeted therapy with PSA-TRICOM vaccine (V) and ipilimumab (ipi) in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).
M. Mohebtash, R. A. Madan, P. M. Arlen, M. Rauckhorst, K. Y. Tsang, V. Cereda, M. Vergati, D. J. Poole, W. L. Dahut, J. Schlom, J. L. Gulley;
J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 5144)

182

09.06.12

　今年のASCO2009が、米国フロリダ州オーランドで、5月29日から6月2日まで開催されました。弊社が独自に収集した情報から、がん免疫分野の話題を提供します。
　 今回は、6/8発信のASCO2009報告--その1の続きです。

１．制御性T細胞（Treg）浸潤が多い方が治療成績がいい！？

　現在では「腫瘍組織中に浸潤したTregは局所でキラー細胞の活性阻害をする」という概念が普及していますが、これと矛盾する臨床成績が示されています（1）。

　転移性大腸がん症例に、化学療法と免疫療法の併用であるGOLFIG(gemcitabine, oxaliplatin, 5-FU/FA, IL2, GM-CSF)を施行、FoxP3+ T細胞浸潤スコアと予後の相関について、FOLFOX治療症例群も取り混ぜて比較したところ、41人の全患者における、Treg high群、low群を比較した際、OS, TTP共に
high群において延長が見られた（OS: 55.7 vs 28.9 months, TTP: 18 vs 9.4 months）。この中でも特にGOLFIGによる治療を行った患者でのhigh 群における延長が顕著であり、OS: 68.1 vs 41 months, TTP: 20.8 vs 11.6 monthsであったと報告しています。

　6/8発信のASCO2009報告--その1の「２．多型膠芽腫に対するEGFRvIII ペプチドワクチンCDX-110の効果」の報告でも、実は、「CDX-110ワクチン+テモゾロマイド 100 mg/m2×21/28 days」という処置をした[Act�UB] 群では、治療後に末梢血中のCD45RO+, CD4+中のTregの割合がワクチン接種前に比較し有意に上昇しているという現象が見出されております。

　Tregの動向は、上記のような「腫瘍組織中に浸潤したTregは局所でキラー細胞の活性阻害をする」ために予後を悪化させているのだ、という単純化した想定には合わないかもしれません。今後、慎重な検討が必要です。

２．再発脳腫瘍に対するベバシツマブの効果

　ベバシツマブ(アバスチン)は5月5日にFDAから標準治療後に再発したGBM症例への適用が認められています。
　 →　http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/fda-bevacizumab/print?page=&keyword=#Anchor-Glioblastoma

　今年のASCOでもGBMに対するベバシツマブの発表がたくさんありました。承認されたプロトコールは2週間間隔で10mg/kg投与ですが、それを変更し、15mg/kgを3週間間隔で投与したところ（2）、61例の再発脳腫瘍(GBM 50, AA 5, AO/AOA 7)で奏効率はPR 15, SD 31, PD 15となったとの報告がありました。

　再発後の予後の報告は非常に少ないのですが、この報告では、median PFS was 3.9 m; median OS was 6.6 mだったそうです。今後、この数値を超えることが、新規開発治療法を評価する一つの指標とな
るでしょう。

REFERENCES

1. Association of immune-regulatory (FoxP3+)-T-cell tumor infiltration status with benefit from chemoimmunotherapy with gemcitabine, oxaliplatin, 5-FU/FA plus GM-CSF and aldesleukine (GOLFIG) in metastatic colon cancer patients.
P. Correale, P. Tagliaferri, M. T. Del Vecchio, C. Remondo, C. Migali, K. Y. Tsang, M. S. Rotundo, F. Fulfaro, P. Tassone, G. Francini; Medical Oncology Siena University, Siena, Italy; Medical Oncology Unit, Catanzaro, Italy; Patology Section, Siena, Italy; Laboratory Tumor Immunology and Biology , Bethesda , MD; University of Palermo, Palerno, Italy
J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 3045)

2. A phase II trial of single-agent bevacizumab given every 3 weeks for recurrent malignant gliomas.
J. J. Raizer, S. Grimm, L. Rice, K. Muro, J. Chandler, C. Tellez, A. L. Mellot, S. Newman, M. K. Nicholas, M. Chamberlain; Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL; Northwestern University, Chicago, IL; University of Chicago, Chicago, IL; University of Washington, Seattle, WA
J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2044)

181

09.06.08

　今年のASCO2009が、米国フロリダ州オーランドで、5月29日から6月2日まで開催されました。弊社が独自に収集した情報から、がん免疫分野の話題を提供します。

１．モンタナイドアジュバントとDC療法の免疫刺激能をランダマイズド試験で比較

　特異的がん免疫刺激法では、最近、樹状細胞（DC）療法が多用されていますが、その免疫刺激能はどのくらいか、意外にも定量的評価がなされていません。そこで、伝統的な免疫刺激剤・モンタナイドISA 51 VGと、臨床でしかもランダマイズド試験（HLA-A2+、resected stage IIb-IIIc melanoma 計51例）で比較しています（1）。

　ワクチン抗原としてはペプチド(Melan-A,gp100,Tyrosinase,MAGE-3, NY-ESO-1,FluM1)とタンパク(KLH)を使用、ワクチン投与前後で免疫モニタリング試験を行い、モンタナイドとDC（18 million DCs were given i.d. every 4 weeks x 4）による違いを検討、IFNγELISPOT、MHC multimer、リンパ球増殖、anti-KLH抗体ELISAを調べています。

　その結果、ほぼ全ての場合でモンタナイドがDCの能力を上回るというデータとなりました。１例を挙げれば、

ELISPOT response rates
---------------------------------------------------------
　　　　　 FluM1 Melan-A NY-ESO-1 gp100 MAGE-3 Tyrosinase
---------------------------------------------------------
DCs 　　　　33%　　　5%　　　　0%　　　　　0%　　　 0%　　　　0%
Montanide　80%　　90%　　　 45%　　　　10% 　　　0%　　　　0%
p value* 　0.004　　<0.001　　<0.001　　NS 　　　NS 　　　NS
----------------------------------------------------------
*Fisher's exact test

でした。結果的にみれば、がんペプチドワクチンを構成するには、伝統的なモンタナイドにがん抗原ペプチドとKLHを使用すれば良く、あえてDC細胞を使用する必要はないということになります。

　しかし、それでもがんペプチドワクチン単独療法による臨床上の有効性は、残念ながらまだ証明されているとは言えない状況で、現在は抗がん剤との併用療法が盛んに検討されています（典型例が下記の２．です）。

２．多型膠芽腫に対するEGFRvIIIペプチドワクチンCDX-110の効果

　弊社からの「ドクター通信 from セルメディシン　No. 51」（2006.06.14発信）と、「ドクター通信 from セルメディシン　No. 174-修正」（2009.04.03発信）で既に予報を出していましたが、M. D. Anderson Cancer Centerの Heimberger らのグループによる、「膠芽腫（GBM）の変異したEGF receptorであるvariant �V(EGFRv�V)」に対するペプチドワクチンのPhase IIランダム化対照臨床試験結果が、今回のASCO2009でついに全貌が報告されました（2）。

　EGFRv�Vは膠芽腫（GBM）の31-50％に発現している表面蛋白で、正常組織ではほとんど発現していないものです。そのため、症例のプレスクリーニングが可能です。また、このペプチドワクチンCDX-110は、KLHタンパクを結合させて抗原性を高めています。

　しかも、彼らの主張は、”Despite conventional dogma, we demonstrated that chemotherapy and immunotherapy can be delivered concurrently without negating the effects of immunotherapy.”と
主張、CDX-110とテモダール（TMZ）を同時投与して治療に成功した膠芽腫の症例報告を出しており（3）、多数例によるPhase II臨床試験で期待をはるかに越える長期生存を達成したと予告していたものです（4）。

　今回の発表では、初発でEGFRvIII (+)GBM患者に、手術による
切除＋ RT+TMZ（75mg/m2/day×RT中毎日）の標準治療後に、2週間おきに3回、その後は腫瘍の増大が起こるまで月に1回のワクチン接種を行っています。

　ワクチン追加接種の際、CDX-110単独群[Activate群(n = 18)]、CDX-110+TMZ 200 mg/m2×5/28 days[ActIIA群 (n = 13)]、CDX-110+TMZ 100 mg/m2×21/28 days[ActIIB群 (n=10)]、の3群の比較対象試験を行っています。

　結果は、Act�Uの全ての患者において、grade 2〜3のリンパ球減少が起きたにも拘らず、EGFRvIIIに対する免疫反応はTMZ投与中にも持続、若しくは上昇しています。

　また、OSのMSTは、Activate=26.0(months), ActIIA=23.6, ActIIB=19.9、TTPがActivate=14.2, ActIIA=18.5, ActIIB=14.9であったとのことです（Act�UのOSは未だ調査中の数字）。
（注：切除＋RT+TMZの標準治療後ですから、Activate群でも時差併用ということになります）。

　因みにTMZのみの標準治療（matched histrical control）の場合はOS=15.0, TTP=6.3(months)ですから、今回のどの群も長いOS、TTPを達成しています。

　ただし、23例で再発が見られ、18例ではEGFRvIIIの発現が失われたいた(p = 0.001)ことから、明らかにimmune editingが起こったと推測されます。この点がやはりペプチドワクチン療法の限界かもしれません。

REFERENCES

1. Comparison of the immunogenicity of Montanide ISA 51 adjuvant and cytokine-matured dendritic cells in a randomized controlled clinical trial of melanoma vaccines. D. W. O'Neill, S. Adams, J. D. Goldberg, J. B. Escalon, L. M. Rolnitzky, C. M. Cruz, A. Angiulli, L. Old, A. C. Pavlick, N. Bhardwaj; NYU Langone Medical Center, New York, NY; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 3002)

2. Epidermal growth factor receptor variant III (EGFRvIII) vaccine (CDX-110) in GBM. A. B. Heimberger, G. E. Archer, D. A. Mitchell, D. D. Bigner, R. J. Schmittling, J. E. Herndon, T. Davis, H. S. Friedman, T. Keler, D. A. Reardon, J. H. Sampson; University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; Duke University Medical Center, Durham, NC; Celldex Therapeutics, Inc., Philipsburg, NJ. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2021)

3. Heimberger AB, et al.: Immunological responses in a patient with glioblastoma multiforme treated with sequential courses of temozolomide and immunotherapy: Case study. Neuro-Oncology 10: 98?103, 2008.

4. Sampson JH, et al.: Tumor-specific immunotherapy targeting the EGFRvIII mutation in patients with malignant glioma. Semin Immunol. 20: 267-75, 2008.

180

09.06.03

　今年のASCO2009が、米国フロリダ州オーランドで、5月29日から6月2日まで開催されました。弊社からも社員が参加、情報収集にあたっていますが、さすがに日経メディカルは報道機関だけあって速報を流しています。
→　http://medical.nikkeibp.co.jp/inc/all/gakkai/asco2009/

　その中で、6月1日に掲載された記事に、「Vandetanibとドセタキセルの併用でNSCLCの無増悪生存が延長、症状も軽減」という肺がんに関するものがあります。
→　http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/gakkai/asco2009/200906/510954.html

　M. D. Anderson Cancer Centerが主体になった大規模無作為化二重盲検フェーズIII試験「ZODIAC」の結果報告ですが、
　 「主要評価項目であるPFSの中央値は、vandetanib+ドセタキセル群で4.0カ月、プラセボ+ドセタキセル群は3.2カ月、ハザード比は0.79(97.58％信頼区間0.70-0.90、p<0.001)と、vandetanibの追加投与でPFSは有意に改善した。」
とあり、また、
　 「奏効率(ORR)はvandetanib +ドセタキセル群では17％、プラセボ+ドセタキセル群では10％(p<0.001)、6週間以上の病勢コントロール率はそれぞれ60％、55％であった(p=0.060)。」
とまでは良いのですが、
　 「全生存は統計的に有意ではなかったが、vandetanib +ドセタキセル群で10.6カ月、プラセボ+ドセタキセル群は10.0カ月と、併用群でやや良好な結果を示した、p=0.196)」
という、あまりいただけない結果になっています。

　はたして、全生存率が延びない分子標的薬の追加治療に意味があるのか、議論のあるところだと思います。

　ただ、この試験の救いは、「FACT-Lを用いて、肺癌の症状（息切れ、体重減少、思考、咳、食欲、胸部圧迫感、呼吸）を評価したところ、vandetanib +ドセタキセル群の方が有意に改善していた（ハザード比 0.77、p<0.001）。安全性に関しては、新たな有害事象の発現は見られなかった。」という点で、ようやく化学療法でも、安全性データと並行して、FACT-Lによる患者のQOL変化の定量的評価が行われるようになってきた点です。

　がん免疫療法分野では、「自家がんワクチン」も含めて、ほとんどの種類のがんワクチンで、QOLの低下をもたらす報告はなく、面倒なFACT-Lによらず、定性的にみてさえも全く問題ない方法ばかりです。

　免疫療法単独による短期的な奏効率(ORR)は化学療法に比べて低いかもしれませんが、一般にSDが多く発生し、全生存率が延びる傾向が見られます。今後、確かに全生存率が延びるという、大規模試験による証明が出てくれば（数十億円レベルの巨額な費用がかかります）、将来的には化学療法をしのぐ治療法に発展する可能性があります。

179

09.05.26

　腫瘍細胞増殖と腫瘍血管新生の両者をターゲットとする分子標的薬ソラフェニブ（商品名ネクサバール）は、本邦では既に腎がんにたいして国の承認を得て市場化されていますが、この5月21日に肝細胞がんにも適用を拡大できるように、厚労省の認可を獲得しました。

　弊社では、一般に分子標的薬はその高い特異的作用メカニズムから、理論上、自家がんワクチンと併用しても問題ないという方針をとってきております。今後、肝がん治療においても、ソラフェニブと自家がんワクチンの同時併用も臨床現場では起こり得るものと予想されます。

　しかし、分子標的薬は、ときに強い副作用を表すことがあります。ソラフェニブにおいても、「急性肺障害、間質性肺炎があらわれることがあるので、呼吸困難、発熱、咳嗽等の臨床症状を十分に観察し、異常が認められた場合には速やかに胸部Ｘ線検査等を実施すること」
　 →　http://www.mhlw.go.jp/shingi/2009/05/dl/s0508-4h.pdf
との注意喚起がなされています。

　また、ネクサバール錠の副作用収集状況一覧（速報）も公開されています。
　 →　http://www.mhlw.go.jp/shingi/2009/05/dl/s0508-4h.pdf

　他の分子標的薬、例えば腎癌に使用されるスニチニブ（商品名スーテント）でも、「白血球減少（85.2％）、好中球減少（82.7％）、貧血（58.0％）があらわれることがある」との重大な副作用情報が添付文書にあり、上記の一般論が適用できない場合もあります。

　これらの情報に十分注意の上、自家がんワクチンとの併用を行う際には、できれば、末梢血リンパ球数が1000ヶ／mm^3を割り込まないような分子標的薬の投与状況下で、併用をお願い申し上げます。

178

09.05.18

　今年のアメリカ癌学会（AACR2009）はコロラド州デンバーにて4月18日から22日まで開催されました。

　以下、その中からがん免疫に関係する話題を前回と前々回に続けてお送りします。

　マクロファージには、がん細胞の殺傷効果がある一方で、腫瘍形成の促進作用があることが従来から知られていましたが、通常型のマクロファージと免疫反応サプレッサー型に分別できることが最近知られてきていて、前者がM1、後者がM2と分類されています。

　今回、AACRに出たポスター発表では、Yingらが、すでにM1とM2型マクロファージの役割の違いについて、確定的に書いていました（1）。すなわち、

「Macrophages exhibit a classical, or M1 phenotype, that have the ability to destroy invading pathogens and cancer cells. In contrast, macrophages with the alternative, or M2 phenotype, can promote cancer progression by producing interleukin-10 (IL-10), matrix metalloproteinase 9 (MMP9), and other pro-tumorigenic chemokines. Tumor associated macrophages (TAMs) were shown to display a M2 phenotype and the accumulation of TAMs at tumor sites has been shown to correlate with poor prognosis in various types of cancer.」

　ヒトM1マクロファージは、末梢血単核球分画にGM-CSFを、M2マクロファージはIL4 + IL13を添加して72時間培養し誘導しており、遺伝子発現パターンが明瞭に異なることを示していました。

　一方、シンポジウムで講演したCoussensによれば（2）、肺癌マウスモデルで、CD4+ Tが腫瘍内へのmacrophage infiltrationをコントロールしている、immature macrophageのmaturationとphenotypeはTh1, Th2のサイトカインの影響を受け、それぞれM1, M2型になるという話でした。

　マウスから一歩進め、この話をヒトがんに外挿するときに、アイルランドの乳癌データを引用していました。ヒト乳癌では、「CD4 density low, CD8 high, CD68 low」のグループが、low highそれぞれ逆の「CD4 density high, CD8 low, CD68 high」グループに比べてOSが長く（p=0.005）、生命予後のpredictorになっているということです。この場合、CD68がマク
ロファージのマーカーになっています。

　マクロファージの腫瘍内浸潤は、必ずしも喜ぶべきものではないようです。今後、がん免疫療法分野では、「M2型マクロファージをどうコントロールするか」は、Th1とそれに続くCTLの誘導、Tregの抑制、と同様に重要課題となってきました。

REFERENCES

1. AACR2009 abst.#4137 CD11b+ peripheral blood mononuclear cells with induced M1 and M2 phenotypes demonstrate significantly different gene expression profiles. Chi Ying, Joseph Washburn, James MacDonald, Kenneth J. Pienta. University of Michigan Comprehensive Cancer Center, Ann Arbor, MI.

2. AACR2009　4/21 Symposia
Inflammation and Cancer: Mechanisms Regulationg Pro-tumor Immunity
-- Pulmonary metastasis potentiated by CD4+ T lymphocytes and M2 macrophages. Lisa M. Coussens, Univ. California Comprehensive Cancer Center, San Francisco, CA

177

09.05.14

　今年のアメリカ癌学会（AACR2009）はコロラド州デンバーにて4月18日から22日まで開催されました。

　以下、その中からがん免疫に関係する話題を前回に続けてお送りします。

　ワクチンと化療の併用効果があるという総説を書いたHodgeのグループからの発表がありました（1）。今回は、化療後のリンパ球回復期に、ワクチン投与をした場合をマウスでテスト、Tregも減るかをみたものでした。マウスにyeast-CEA vaccineを投与、データは確かに2桁Tregを下げています。また「(b) cisplatin plus vinorelbine combined with
heat-killed recombinant yeast-CEA vaccine (i) is superior to either modality alone at reducing tumor burden and (ii)
increases vaccine mediated antigen-specific T-cell responses.」と結論していましたが、マウスの生存カーブのデータは結構苦しい状態でした。

　Paluckaらは（2）、NY-ESO-1-specific T regsを発見（Vence et al. PNAS 104, 20884-9; 2007）、10人のメラノーマ症例でlow dose Cytoxan administration (300 mg/m2 iv)でこの変化を追い、2例でIL-10 分泌の減少とTreg減少を見いだしていましたが、逆に4例ではIL-10とTregの増加がでていました。low dose Cytoxanが一定の効果を示さないのはこの
ためではないかとディスカスしています。

　4月20日のmeet-the-Expert Sessionでは（3）、Imiquimod（樹状細胞やマクロファージなどに発現しているToll-like receptor 7に直接結合し、シグナルを伝えることによって、タイプ1インターフェロンを誘導し自然免疫を活性化する。表在型基底細胞癌(BCC)に有効とされ、欧米ではアルダラＲクリームとして販売）を開発しているグループから、Biomarker研究の現状に関する講演がありました。
　
　 多数の論文をずらりと並べた上の結論は、「Biomarkerの論文群は、まだ十分信頼できる状態にない。Biomarkerの決定には、PFS, OSと対比してmultiple markerをみるべきだ、multivariate analysis, Hazard ratioの計算が必要だ」というものでした。

　要するに、ものすごい量の臨床試験データを蓄積しないと、信頼できるBiomarkerは策定できないということです。地味なこの作業に耐えられる研究室は日本ではあるでしょうか。
　
REFERENCES

1.AACR2009 abst.#363 Chemotherapy can enhance the therapeutic potential of vaccine-mediated immunotherapy. Sofia R. Gameiro1, Jorge Caballero1, Jack Higgins1, Amanda Boehm1, Alex Franzusoff2, Jeffrey Schlom1, James Hodge1. 1Laboratory of Tumor Immunology and Biology, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD; 2GlobeImmune, Inc., Louisville, CO.

2．AACR2009 abst.#714 Melanoma antigen specific Tregs and immune response to vaccination with dendritic cells. Anna Karolina Palucka, Joseph Fay, Jacques Banchereau, Hideki Ueno. Baylor Inst. for Immunology Research, Dallas, TX.

3. AACR2009 Meet-the-Expert Session, Immunologic Biomarkers: Measuring Immune Stimulation and suppression.
Mary L. Disis, Univ. Washington, Seattle, WA

176

09.04.30

　今年のアメリカ癌学会（AACR2009）はコロラド州デンバーにて4月18日から22日まで開催されました。雪のロッキー山脈が美しい遠景をなすアメリカ中西部のでっかい田舎町という雰囲気のデンバーには、約1.7万人が参加したといいますが、第4日目になったらグンと参加者が減少、どの会場も空きが目立つようになっていました。しかし、さすがに学会の中
味は濃いものでした。

　以下、その中からがん免疫に関係する話題を何回かにわけてお送りします。

　全体としてがん免疫療法は、Phase III trialで成功したものがどの製薬会社の製品でもまだ1つもないため、Rosenbergの養子免疫療法を除いては、元気がありません。Dendreon社のProvengeの最終データの報告がAACR
2009の直後の4月28日から始まるAm. Urol. Assoc.でなされる予定で、それに期待が集まっています。現状は、いかにしてがん免疫抑制系の細胞群（Treg, Th17, Macrophage 2, DC2）とそれらを制御するサイトカイン（IL-10, 他）の影響を避けるか、が重くて大きな課題となっています。

　Rosenbergの養子免疫療法については4月21日に講演が2つありました（1, 2）。要点は、以下のとおりです。
------------------------------
　 ・「がんワクチンには腫瘍の治療効果がほとんどない、CD8+ killerの誘導能のみでは不十分だ（参照：Tumor progression can occur despite the induction of very high levels of self/tumor antigen-specific CD8+
T cells in patients with melanoma.　J. Immnol. 175:6169, 2005）。

　・ワクチンの臨床試験ではdisease-free adjuvant settingsに可能性がある（現在、「IL-2+peptide」ワクチンでrandomized trialが進行中）。

　・ワクチンによる効果のうち、SD（stable disease）の貢献度合いはrandomized trialで評価すべきだ、そのときに様々な種類のsoft criteria を使用したのでは混乱のもとだ、histrical controlと比べるのもバイアスが多すぎる、それでもがん免疫療法の将来にoptimismがあるのは、養子免疫療法で好成績が出ているためだ。

　・我々の養子免疫療法では、transfer of large no. of T cells to melanoma patients with TBI(total body irradiation) 1200 cGyを行っている。メラノーマ(n=25)では、72%の奏効率が出ている（2）。
　
Treatment　　　Total　　PR　　CR　　(%) 　
--------　　　------　----　----　-----
No TBI 　　　　　43 　　　17 　　4 　　(49%)
(77+,45+,34+,29 (75+,70+,60+,59+) 28,14,13,11,8, 8,7,4,3,3,2,2,2)　　

200 cGy TBI　　25 　　　11　　 2 　　(52%)
(45+,41+,35+,14, (49+,38+) 10,6,5,5,4,3,3,)

1200 cGy TBI　25 　　　11 　　7 　　(72%)
(26+,19+,19+,19+, (29+,19,25+,25+,13,7,6,6,5,4,3) 19+,19+,18+)
-------- ------ ---- ---- ----
(52 responding patients: 42 had prior IL-2, 21 had prior IL-2 + chemotherapy)
* All patients with metastatic melanoma received a preparative regimen of cyclophosphamide (60mg Kg/day x2d) and fludarabine (25 mg/m2/day x5d) either with no total body irradiation (TBI) or with 200 or 1200 cGy TBI followed by the administration of autologous TIL plus IL-2 (720,000 IU/Kg q 8 h).　
（（　））の中がCR症例の生存期間

　・これから学ぶべきは、genetically engineered peripheral blood lymphocyteの利用だ（→　Science, 314: 126-9, 2006）。このために使用するTCR geneは、1個のTILが取れればそこから調製し、ウイルスに組み込んで使える。

　・我々がRECIST評価法を使っているのはrandomized trialが困難だからだ。
　 →　個々の症例ですぐ結果がわかる。もちろん（SD増加による）OS延長、QOL上昇も重要だが、randomized trialで証明しなければならないという面倒さがある。
------------------------------

　CR症例では巨大メラノーマが消失している例のオンパレードがありました。これだけ煽られた会場の聴衆（ほとんどががんワクチン研究者）はシュンとなっていました。Rosenberg自身は、討論の中で、ワクチンの将来性に言及し、「Tolerance and anergyをどうするか、ワクチンはこのチェックポイントを克服できなければならない、我々の養子免疫療
法では手術と同じようなことをやっている（全身放射線照射など）、Tregをselectiveに除去すべきだ、anti-CD25抗体ではTregの約15%しか排除できない、anti-CD25-immunotoxinが良いかもしれない。」というアイデアを述べていました。

　会場では、がんワクチンの効果をアップするため、抗がん剤との併用可能性が議論され、また、ポスターでは動物実験の見事な併用実験結果が示されていましたが、この点の臨床応用については、検討中のところが多いようです。後続のドクター通信にて話題提供します。

　☆★　なお、弊社では、Rosenbergの否定するsoft criteriaを逆手にとって、自家がんワクチンの効果を“おおまかに” 計測する手段として使用しています。

　ソフトクライテリアは、厳密な学術的批判に耐えうる評価基準ではありませんが、実は、傍で患者をみている家族がびっくりするほどのQOL改善があったというような“ヒトでなければわからない効果”を“おおまかに”計測するには有用だからです。

　・その解説はこちらをご覧下さい。
　　 →　http://www.aftvac.com/hc-sc-what.htm

　・ソフトクライテリアを用い、自家がんワクチンの効果を「改善率」として数値化した表はこちらにあります。各種のがんを総合してみると、35％の症例でなんらかの改善効果が観測されています。
　　 症例数が増えれば増えるほど、「改善率」の数値の信頼限界は狭まり、信頼性の高い一定の数値に収束していく見込みです。
　　 →　http://www.aftvac.com/vaccine2-2efficacy.htm
　

REFERENCES

1. AACR2009　4月21日　NCI/NIH-Sponsored Session
"Cancer Vaccines: Do They Work?"
Moderator: Drew M. Pardoll, Johns Hopkins Univ., Baltimore, MD
Speaker: 1) Steven A. Rosenberg, NCI, Bethesda, MD

2．AACR2009　4月21日　#SY35-3 Effective cell transfer therapy for patients with metastatic melanoma. Steven A. Rosenberg. National Cancer Inst., Bethesda, MD.

175

09.04.09

　４月８日着信のASCOからのニュースで、解剖学的には多発性と診断された肺癌のほとんどが、たった１個の肺がん細胞由来であることが、遂にヒトで証明された（Ref. 1）、とのことです。

　“がん”は、体内の１個の正常細胞が変異し、自律的な増殖能を獲得、増殖過程でさらに変異を繰り返しつつ悪性化し腫瘤に育ってから“がん”として認識される、というのが筆者が理解しているがん発生の多段階説ですが、動物実験では確認されていても、ヒトで、しかも、見かけ上まるで異なる（病理所見でも似てはいるがやはり異なる）がんが一つの器
官に出来ている場合に、はたしてこれがわずか１個のがん細胞由来なのかどうかは、これまで不明でした。定説化している学説であっても、ヒトでの証明がいかに難しいかを表す事例だと思います。

　この難題にチャレンジしたのがインディアナ大のグループで、多発性肺がん症例30例（がん組織としては全部で70個）、うち26例がnon?small cell carcinoma、4例がcarcinoid/atypical carcinoid tumorsでした。

　このがん組織をパラフィン包埋組織からレーザーマイクロデセクション法で切り出しゲノムDNAを抽出、loss of heterozygosity (LOH), TP53 mutations, and X-chromosome inactivation statusを分析したところ、多発肺がん間でLOHパターンが完全一致したのが26例 (87%、95% CI = 75% to 99%) 、TP53にpoint mutationがある10例のうち同一point mutationがあったのが8例、女性23例のうち全く同じX-chromosome inactivation パターンが見つかったのが18例(78%、95% CI = 67% to 98%) ありました。

　これらを合わせると、30例中23 例（77%、95% CI = 62% to 92%)が全く同一の遺伝子変異を持つ、すなわち同一症例の異なる肺がんでも、たった1個のがん細胞由来だと結論づけています。

　この結論から推定すれば、がん細胞が増殖する過程で見かけ上異なるがん組織が複数できているとしても、もともとは一個のがん組織とみなすことができ、それを治療すればよい、ということになります。

　摘出がん組織をまるごとがん抗原として使用する「自家がんワクチン」は、もとのがん組織にがん抗原が発現さえしていれば、一つの摘出がん組織を用いても多発性の残存がんに対応できる可能性が十分あります（もちろん、多発性のがん組織がそれぞれ入手できるならば、それらの微妙な違いをすべてカバーできるよう、できるだけ多くを混合してワクチン原料とすることも可能です）。

REFERENCES

1. Xiaoyan Wang, Mingsheng Wang, Gregory T. MacLennan, Fadi W. Abdul-Karim, John N. Eble, Timothy D. Jones, Felix Olobatuyi, Rosana Eisenberg, Oscar W. Cummings, Shaobo Zhang, Antonio Lopez-Beltran, Rodolfo Montironi, Suqin Zheng, Haiqun Lin, Darrell D. Davidson, Liang Cheng. Evidence for Common Clonal Origin of Multifocal Lung Cancers. J Nat Cancer Inst Advance Access published online on April 7, 2009.
doi:10.1093/jnci/djp054

174

09.04.03

従来より、「抗がん剤治療はがん免疫反応を抑制する」とドグマティックに信じられてきましたが、必ずしもそうではない、というデータが蓄積しつつあります。

173

09.03.25

172

09.03.25

171

09.03.18

170

09.03.11

　自家がんワクチン療法は、今年3月9日時点で累積受診症例数が900例を越えました。ひとえに臨床現場に採用していただいた先生方のご協力の賜物と感謝しております。おかげさまで、最近も受診症例数が増加しつつあります。

　昨年6月末時点で、症例の経過報告を一旦締め切り、48種類のがん種および原発不明に分類の上で、評価可能であった346例について、ソフトクライテリアの観点から評価した一覧表を、この程更新しました。自家がんワクチン専用ホームページ上でご覧下さい。

　ただし、評価済み症例から、自家がんワクチンを1コース（ワクチンとしては3回接種、その前後にDTHテスト注射を行うがこれはワクチン接種にカウントしない）投与未満で中止した55例を除き、291例を解析対象としております。

　こちらです　→　http://www.aftvac.com/vaccine2-2efficacy.htm

　-----------------　-----------------　-----------------　-----------------　-----------------
　 ここでいうソフトクライテリアとは（それに対する学術的に厳密なハードクライテリアもあります）、こちらに解説があります。
　　　　　　　 →　http://www.aftvac.com/hc-sc-what.htm
　 -----------------　-----------------　-----------------　-----------------　-----------------

　今回採用したソフトクライテリアの定義では、従来、弊社ホームページで公表してきた定義から、若干の改訂を行いました。1年以上または6ヶ月以上の「無再発」を、1年以上または6ヶ月以上の「無増悪」に改めたものです。
　 それぞれのがん種ごとに、症例を以下のように分類しました。

　１）改善：残存腫瘍サイズ縮小、腫瘍マーカー減少、推定余命より2倍以上の延命、QOL（KPS評価）の明らかな改善等
　　 の数値化できる指標のいずれか； 主治医の評価による何らかの臨床上の好ましい反応があったもの（→　53例）
　 ２）長期不変・無増悪（1年以上）：ワクチン投与後1年以上無再発あるいは無増悪（→　47例）
　 ３）無増悪（6ヶ月以上1年未満）（→　25例）
　 ４）無効（→　166例）

　弊社では、臨床現場で自家がんワクチンの効果があったと実感していただけるのは、１）の明瞭な改善効果が見られた症例だけではなく、２）の長期不変・無増悪（1年以上）の症例も、そうであろうと推定しておりま す。

　しかし、３）の無増悪（6ヶ月以上1年未満）では、がん免疫分野の学会では有効例に分類すべきだという議論が多々ありますが、臨床現場では、「これは効いた」という実感が湧かないことも多く、学術的に厳密なハードクライテリアではないソフトクライテリアのレベルであっても、有効と主張するのは、未だ困難であろうかと思われます。

　このような情勢から、〔改善例数＋長期不変・無増悪（1年以上）例数〕の割合を「改善率１」と定義して算出してみますと、
　　 (53+47)/291 = 34.4%
となり、2007年2月6日時点までのデータ（解析対象は174例）35％とほと んど変わらない結果となりました。

　また、今回の解析では、１コースの自家がんワクチン接種を完遂したにもかかわらず「転帰不明追跡不能」となった症例が183例ありました。これらを、仮に、全例無効として「改善率２」を算出してみましたところ、
　　 (53+47)/(291+183) = 21.1%
となりました。

　すなわち、全体の「1/3〜1/5」の症例で「自家がんワクチンを接種しておいてよかった」と思っていただけるものと思います。

　現在、自家がんワクチン療法を含め、自由診療ベースのがん免疫療法を受診されている患者様のほとんどが、いわゆる“がん難民”に相当する末期がんの方々であることを考えれば、「改善率１」（より厳しくとった「改善率２」でも）の割合は、強力な化学療法を追加実施した場合に比べて遜色はなく、問題となる有害事象がほとんどない上、高いQOLが維持できるというメリットが非常に大きいと思われます。

　ご意見を直接弊社までお寄せいただければたいへん有難く存じます。

169

09.02.23

　非小細胞肺がんstage IIIBまたはIVで、ファーストラインの化療後になお残存する肺がんを追加化療でなんとかしようとしても、常識的には非常に困難とされています。更なる強力な化療にはかなりの危険が伴います。

　そこで、キューバのグループは、このような化療後の進行肺がんで、未だ骨髄機能が残っている症例に、抗EGF抗体を誘導するワクチン投与を試みています（ワクチンの種類は自家がんワクチンとは異なる抗体誘導を目的としたものですが、免疫反応を惹起しようとする目的は同じです）。

　抗EGF抗体が誘導され血中EGFが低下したグループでは、生存期間中央値が11.7ヶ月でした。誘導されにくかったグループ（3.7ヶ月）や対照群（5.3ヶ月）よりも予後がよい（p=0.0002）と報告しています（1）。

　論文を見ると、実際には、ファーストラインの化療4週後に低用量のcyclophosphamide（200mg/m^2）を投与、一旦白血球数を急減させ、回復期に入る3日後からワクチンを毎週１回筋注、4週後からは月1回にして継続投与し、しかも遠隔転移巣がある場合には局所放射線治療を後から追加しています。

　こうした細かい工夫を重ねることによって、化療だけでは治癒の見込みがない進行がんであっても、免疫療法でかなりの延命が期待できるとなれば、進行がんの「術後再発」例に対してもあきらめることはありません。

　化療後の骨髄機能回復を待って「がんワクチン」を投与すれば、治癒に至らずとも無駄ではなく、それなりの延命効果は期待できると推定されます。

REFERENCE
　
1. Vinageras EN, et al.: Phase II Randomized Controlled Trial of an Epidermal Growth Factor Vaccine in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 26, 1452-1458, 2008.

（お知らせ）
****************************************************************
１．「初発の脳腫瘍」について新たな臨床研究が始まっています
　 - 適格の患者様には、大幅な優遇措置があります -

（具体的なお問い合わせはこちらにお願いします　↓　）

　*筑波大学附属病院・脳神経外科
　 　 〒305-8576　茨城県つくば市天久保２-１-１
　　　 TEL: 029-853-3220（脳神経外科医局）
　 または、
　 *東京女子医科大学病院・脳神経外科
　　 〒162-8666　東京都新宿区河田町8-1
　　　 TEL:03-3353-8111
　　　 （代表、ここから脳神経外科医局につないでもらってください）

２． 「再発肝がん」について新たな臨床研究が始まっています
　 - 最先端の陽子線治療が筑波大病院で、非常に有利な条件で受けられ
　　 ます -

（具体的なご相談はこちらにどうぞ　↓　）

　*筑波大学附属病院・陽子線医学利用研究センター
　 　 〒305-8576　茨城県つくば市天久保２-１-１
　　　 TEL: 029-853-7100 FAX: 029-853-7102
E-mail: proton_therapy@pmrc.tsukuba.ac.jp
****************************************************************

168

09.02.16

　がん組織中のがん抗原ペプチドは、ホルマリン固定操作でもほとんどが壊れないことは既に知られていますが、このほど、ホルマリン固定組織でも、定量的なmRNA発現検査が可能であることが示され、しかも、予後と遺伝子発現との相関解析までなされました（1）。

167

09.02.09

　先週のNew Eng J Med（2月5日号）に、表題のような論文が掲載されました（1）。

166

09.02.06

　「がんワクチン療法研究会」では、脳腫瘍のうち、最も難治性といわれる膠芽腫を対象に、2005年7月より「膠芽腫患者に対する自家腫瘍ワクチンを用いた臨床第I/IIa相共同研究」（UMIN試験ID：C000000002）を東京女子医大、筑波大にて実施して参りました。この症例登録は一昨年10月で終了し、現在はフォローアップ段階に入っております。中間解析段
階では、現在の標準的な治療法に劣らない結果となりつつあります。

165

　筑波大学附属病院・陽子線医学利用研究センターでは、本邦でも数少ない陽子線照射によるがん治療を行っており、国の先進医療制度にて混合診療を実施することが認められています。

164

163

明けましておめでとうございます。
　 旧年中は皆様にはたいへんお世話になり、誠に有難うございました。グローバル経済は激動の1年でしたが、弊社はおかげさまにて落ち着いた1年でした。